Nació en Sevilla y era hijo bastardo del duque de Alcalá, virrey de Nápoles, don Perafán de Ribera; se llamaba Juan Evangelista. Sus primeros años los pasó en casa de su madre, y al morir su madre, su padre se hizo cargo de su educación. Estudió en la universidad de Salamanca, con el fin de ser sacerdote, pues así le estaba destinado; y allí escuchó las clases de Francisco de Vitoria y Domingo de Soto y otros profesores que brillaban en el concilio de Trento. En esta ciudad su padre le puso casa, un ayo, cuatro pajes a su servicio y 20.000 escudos anuales para su sustento. A pesar de ello vivió austeramente, y era extremadamente pródigo con los pobres y gran devoto de la Eucaristía. Su generosidad y penitencia, hizo que avisaran a su padre porque el joven parecía enfermo. El padre lo mandó regresar a Sevilla.
Fue ordenado sacerdote en el 1557 en Sevilla. Todo su tiempo de estudiante tuvo consigo las normas de vida que le había enviado san Juan de Ávila. Regresó a Salamanca y se quedó en la universidad como profesor de Teología y estuvo en contacto con todos los reformadores de su tiempo; sus dotes fueron conocidas y le procuraron la estima del papa san Pío V y de Felipe II que le nombró canciller de la universidad. Cuando aún no tenía 30 años fue elegido obispo de Badajoz, a pesar de no tener la edad canónica. No quiso aceptar pero por las insistencias de su padre tuvo que hacerlo, y fue consagrado obispo en la catedral de Sevilla en 1562. Envió misioneros por todos los pueblos de su diócesis.
Aplicó las decisiones del concilio de Trento, especialmente con las visitas pastorales por las parroquias de su diócesis. San Juan de Ávila que le tenía en gran estima alabó sus decisiones. Vivió sin ningún tipo de pompa y entregó muchas rentas del obispado a obras de caridad. En su vida ascética influyó mucho en san Pedro de Alcántara con quien mantuvo elevadas conversaciones espirituales y su relación epistolar con san Carlos Borromeo. Mandó al concilio provincial de Santiago de Compostela de 1565 algunos consejos prácticos para reformar a los obispos.
A los 36 años, teniendo ya el título de patriarca de Antioquía, por nombramiento de san Pío V, que le envío personalmente el palio, Felipe II lo presentó como arzobispo y virrey de Valencia, se resistió a ese nuevo nombramiento, y tuvo que salir de noche de Badajoz por la pena que tenía al dejar a sus fieles. Y allí se propuso llevar a cabo la reforma del concilio de Trento. Gran madrugador, dedicaba desde el amanecer varias horas a la meditación y la oración. Recorrió varias veces la diócesis; hizo más de 2.700 visitas pastorales, celebró siete sínodos y atendió especialmente a los sacerdotes, porque, a través de ellos, intentaba lograr la reforma en el pueblo. Catequizó a los niños en su retiro de Burjasot, cerca de Valencia; abrió una escuela para los jóvenes de la nobleza en su propio palacio, porque creía que si se les formaba bien podían hacer mucho bien. De este semillero salieron dos cardenales y diez obispos y numerosos magistrados que sirvieron con dignidad los intereses de la nación; fundó el colegio del Corpus Christi para la formación del clero. Algunos le consideraron un estadista iluminado en su oficio de Virrey, pero se debe admirar su concienzuda dedicación al deber y su heroica paciencia con la que soportó la responsabilidad de su oficio.
Muy polémica fue su decisiva intervención en la expulsión de los moriscos, a los que en vano trató de convertir en sinceros cristianos y cuyos manejos políticos quedaron al descubierto, por sus relaciones con los turcos, a quienes habían pedido ayuda para una nueva reconquista de España. Vivió, como en Badajoz, en total pobreza, sin tener ninguna ostentación de aquellas que comportaba su condición eclesiástica y política. Fundó las Agustinas Descalzas. Tuvo amistad con santos Pascual Bailón, Teresa de Jesús, Roberto Belarmino y Lorenzo de Brindisi. Murió en Valencia. Fue canonizado por S.S. Juan XXIII el 12 de junio de 1960.
